WOIS: Writing Optimizes Immune System

 

PREMESSA METODOLOGICA

 

WOIS (Writing Optimizes Immune System) è un progetto multidimensionale dedicato a pazienti oncologici fondato sull’integrazione di tre approcci terapeutici:

1. L’approccio Narrative Based Medicine (NBM). Apparso nella letteratura scientifica alla fine degli anni ’90 con una raccolta di articoli pubblicati sul British Medical Journal (Greenhalgh and Huriwitz 1999; Charon 2001 e 2006), prende forma negli Stati Uniti, con i corsi di "Antropologia medica e Psicologia antropologica" della Harvard Medical School tenuti negli anni ’80 da Arthur Kleinman e Byron J. Good (1999). Negli USA è ormai formalizzato come proposta formativa all’interno delle strutture universitarie, come attesta il Master of Science dedicato alla NM attivato dalla Columbia University. Nel 2014 la Consensus Conference dell’ISS ha dettato le linee d’indirizzo per l’utilizzo della Medicina Narrativa, con la finalità d’integrarla alla pratica della Evidence Based Medicine, elaborando la seguente definizione: "una metodologia d’intervento clinico-assistenziale basata su una specifica competenza comunicativa […]".
Il fine è la costruzione condivisa di un percorso di cura personalizzato (storia di cura). La Medicina Narrativa (NBM) si integra con l’Evidence-Based Medicine (EBM) e, tenendo conto della pluralità delle prospettive, rende le decisioni clinico-assistenziali più complete, personalizzate, efficaci e appropriate. La narrazione del paziente e di chi se ne prende cura è un elemento imprescindibile della medicina contemporanea, fondata sulla partecipazione attiva dei soggetti coinvolti nelle scelte. Le persone, attraverso le loro storie, diventano protagoniste del processo di cura» (http://www.iss.it/cnmr/index.php?lang=1&id=2562&tipo=82). L’ISS sta inoltre coordinando con altri 5 Paesi europei il Progetto S.T.o.Re (Story Telling on Record) finalizzato alla creazione di cartelle cliniche integrate sulla base dei principi della NBM. Alcune strutture pubbliche, come la  ASL 10 di Firenze – prima in Italia, con l'Azienda sanitaria di Reggio Emilia, ad aver avviato progetti di approfondimento sulla narrazione (NBM) – hanno già reso operativo questo approccio in modalità multidisciplinare e in continuità fin dal 2004, con il progetto NAME (coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità in collaborazione con la European Society for Health and Medical Sociology e uno sponsor) e la costituzione nel 2012 del Laboratorio sperimentale di medicina narrativa. (http://www.hstory.it/2014/08/18/s-t-o-re-project-medicina-narrativa-e-cartella-clinica-integrata/).

2. Lo psicodramma (psicoplay). Elaborato dallo psichiatra Jacob Levi Moreno negli anni ’20 del Novecento e poi sviluppato in America, lo psicoplay consente ai partecipanti la possibilità di rivivere e modificare, attraverso giochi scenici di ruolo, il loro vissuto – e dunque emozioni, sogni, ricordi, paure e fantasmi, dall’interno come protagonista e dall’esterno, come spettatore. La terapia attiva mira a costruire una maggiore consapevolezza di sé e una più armonica relazione tra le proprie esigenze e le richieste del contesto familiare in cui la malattia ha significato, sia dal punto di vista individuale che sistemico. Assumono particolare importanza visualizzazioni attive del rapporto col corpo e i processi di guarigione, soprattutto se avvengono in un setting "teatrale" articolato e duttile che prevede, al di là della parola, l'interazione di musiche, suoni, luci e persino la proiezione di immagini e fotografie.
Per la copiosa letteratura su questa tecnica psicoterapeutica  (che ha diversamente influnzato molti altri approcci dalla Gestalt Therapy alla Psicoterapia della famiglia) cfr. il data base pubblicato in http://pdbib.org/cgi-bin/bibl/bibl.cgi?db=default&uid=default&view_records=1&ID=*. Per le ricerche della scuola di psicodramma italiana IPOD-PLAYS (attiva dal 1973) e diretta da Ottavio Rosati a Roma: www.plays.it/IPOD. Per le voci pricipali sul metodo, apparse sul Dizionario Internazionale di Psicoterapia (Garzanti, 2014) clicca qui.

3. L’approccio EMDR (Eye Movement Desensitization and Reprocessing).È un metodo psicoterapeutico interattivo basato su procedure standardizzate che includono la focalizzazione simultanea su associazioni spontanee di immagini, pensieri emozioni e sensazioni corporee legate all’evento traumatico e la stimolazione bilaterale che avviene comunemente attraverso la forma di rapidi movimenti oculari (cfr. per la copiosa letteratura, http://www.emdria.org/?page=EMDRResearch). Messo a punto con enorme risonanza ed efficacia clinica da Francine Shapiro negli anni Ottanta, ha permesso di curare migliaia di soggetti che soffrivano di PTSD, in specie i veterani della guerra in Vietnam. Nel 2013 il metodo è stato riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come trattamento efficace per i problemi legati ad eventi traumatici e/o esperienze emotivamente stressanti. (http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2013/trauma_mental_health_20130806/en/).

Recentemente, uno studio pilota condotto su pazienti oncologici che comparava l’efficacia di  EMDR e CBT su PTSD, ansia e depressione ha dimostrato una efficacia significativamente maggiore dell’EMDR rispetto alle terapie cognitiviste-comportamentali (Capezzani et al. 2013; vedi anche Jarero et al. 2014).

RAZIONALE

Diventare un/una paziente oncologico/a è un' esperienza esistenziale tra le più destabilizzanti e traumatiche, in grado di indurre una condizione di stress cronico in coloro che ricevono la diagnosi.
Studi clinici hanno fornito chiara evidenza della correlazione tra stress, depressione e cancro, nella sua eziogenesi e nella sua progressione (Cfr., tra altri, Levi  et al 1987; Cooper 1988; Antoni, Lutgendorf, Cole et al. 2006; Dhabhar 2009; Godbout e Glaser 2010; Moreno-Smith, Lutgendorf e Sood 2010; Tilman e Kitlinska 2010; Wolford et al. 2013). La possibilità  di esprimere attraverso la scrittura le emozioni, i bisogni, le insicurezze che scaturiscono dalla convivenza con il cancro, costituisce un modo efficace di organizzare, interpretare e dare senso a questo evento traumatico e di interrompere una persistente condizione di stress (cfr. Sternberg 2000: 201). Tuttavia, non tutto ciò che passa per la mente di un soggetto può essere considerato “un pensiero”. Alcuni contenuti mentali sono stati d’animo, percezioni corporee, affetti, emozioni, frammenti di ricordi. Questi contenuti vanno elaborati. Ma come esprimerli? Come abreagirli? Le parole non bastano. Tanto più che molti pazienti possono trovarsi sprovvisti delle parole per dirli. Oltre e prima della scrittura terapeutica indotta dalla prospettiva della Medicina Narrativa, il progetto WOIS prevede dunque di avvalersi di un approccio multidimensionale che “prepari” il/la paziente alla scrittura. Nello specifico, sarà messa in atto la metodica  dello Psicodramma, dando spazio alle forme di narrazione che avvengono in un gruppo attraverso la messa in scena improvvisata, con tecniche di enactment psicodrammatico e di immaginazione attiva junghiana, del rapporto con la malattia e, con essa, di ricordi, sogni, paure. In questa ottica la/il paziente stesso può essere considerata “un testo vivente” che si esprime in un gruppo davanti a un terapeuta in grado di “leggerlo” e “tradurlo”. Questo metodo di gioco si vale di un centinaio di tecniche e può essere orchestrato in modo leggero, medio, profondo o profondissimo, secondo l’obiettivo da raggiungere. Questo primo e maggiormente accessibile step di “scrittura” psicodrammatica avviene nella cassa di risonanza del gruppo. Man mano che il discorso viene “scritto”, viene anche “pubblicato” e letto. Questa amplificazione e questa risonanza, soprattutto per i soggetti introversi, hanno un’enorme importanza nel rendere disponibili contenuti emotivi quasi sempre bloccati o rimossi. Tale genere di narrazione improvvisata nel gruppo rende infatti manifesto un livello emozionale più ricco e profondo, perché si basa su una comunicazione integrata della mente bicamerale dove concorrono modi e contenuti dell’emisfero destro (immagini e affetti) e sinistro (parole, analisi, pensieri veri e propri). Il progetto WOIS si avvarrà anche dell’approccio dell’EMDR, nella convinzione che la stessa tecnica che ha avuto successo nel far emergere ed elaborare traumi gravi ed evidenti come quelli provocati dalla guerra o da disastri naturali, può essere efficace anche nella rielaborazione del trauma della malattia oncologica, che rappresenta, per coloro che hanno ricevuto la diagnosi, una vera catastrofe emotiva. La combinazione dei due approcci consente di recuperare emozioni, paure e/o ricordi bloccati o rimossi; una volta riportati alla luce, saranno ricombinati successivamente nella scrittura narrativa, al fine di utilizzarne al massimo la sua potenzialità terapeutica.

FINALITÁ

Il Progetto WOIS si prefigge dunque di verificare se la narrazione da parte del paziente del suo vissuto di malattia, cioè la trasposizione della propria storia in un testo e la sua condivisione con esperti in grado di decodificare i segnali e le emozioni più profonde emerse con la pratica dello psicodramma e dell’EMDR, possa essere utilizzata come strumento terapeutico in grado di aumentare la sua resilienza. Nello specifico, al fine di quantificare oggettivamente l’impatto della pratica narrativa sul quadro clinico del paziente, WOIS, dando voce, spazio e penna ai pazienti oncologici,  vuole indagare se e in che misura la pratica della Medicina Narrativa coadiuvata dallo Psicodramma e dall’EMDR favorisce una migliore risposta immunitaria nel paziente, e quindi una gestione più efficace del percorso terapeutico, con conseguente aumento della sua QoL e una riduzione delle prestazioni sanitarie inappropriate.

OBIETTIVI

OBIETTIVO PRIMARIO : Studiare l’associazione tra medicina narrattiva e riduzione dello stress nei pazienti oncologici

OBIETTIVI SECONDARI : Studiare l’associazione tra medicina narrativa/riduzione dello stress  e sistema immunitario. Studiare l’associazione tra medicina narrativa e QoL (Quality of Life).

MATERIALI E METODI

Il progetto WOIS è indirizzato a pazienti oncologici affetti da melanoma, polmone e mammella nella fase di follow up della malattia.

PROCEDURE DI MEDICINA NARRATIVA :

Si avvale delle metodiche della narrazione, dell'espressione psicodrammatica, dell’approccio EMDR  e degli apporti della Medicina Narrativa.

Prevede 8 fasi:

1. Misurazione dei parametri relativi alla risposta immunitaria per ciascun partecipante.
2. Incontro collettivo per illustrare ai pazienti il progetto.
3. Sessioni di Psicodramma di gruppo (da quantificare in base ai partecipanti)
4. Stesura individuale delle narrazioni da parte dei partecipanti.
5. Analisi e interpretazione di racconti e rappresentazioni da parte dello psicoterapeuta.
6. Incontro collettivo con lo psicoterapeuta e l’oncologo per la condivisione delle narrazioni.
7. Aggiornamento della misurazione dei parametri relativi alla risposta immunitaria per ciascun partecipante.
8. Comparazione dei parametri clinici registrati.
9. Racconto libero: la persona è lasciata libera di elaborare il proprio vissuto di malattia scegliendo le modalità a lei più consone.
10. Diario: descrizione degli eventi e delle emozioni che il paziente ritiene più significative a scansione temporale .
11. Racconto semi-strutturato: una griglia predisposta costituita da parole chiave per guidare la persona a far emergere gli aspetti fisici, emotivi, spirituali, esistenziali della sua esperienza.
12. Fiaba semi-strutturata: la fiaba, qualsiasi sia la sua provenienza, è caratterizzata da una sequenza tripartita di eventi che può aiutare a rappresenta in maniera efficace l’esperienza di malattia. Abbiamo infatti un contesto originario di supposto equilibrio; il momento di crisi e le conseguenti peripezie e prove che l’eroe deve superare; il superamento della crisi e la creazione di un nuovo equilibrio (cfr. Propp 1966).

Le forme narrative utilizzate saranno scelte dai partecipanti tra:

IMMUNO-MONITORING

Le PBMC verranno isolate dai campioni di sangue prelevati dai paziente in diversi tempi attravarso il sistema Ficoll-Hypaque. Le PBMC ed i campioni di siero verranno criopreservati e trasportati a diversi laboratori. Verranno eseguite le seguenti analisi:

a. Immunomonitoring. Il fitness immunologico dei pazienti affetti da cancro verrà studiato tramite citometria a flusso, valutando:

1. Le sottopopolazioni linfocitarie CD4⁺ e CD8⁺ seguendo l' espressione di CCR7 e CD45 e dei recettori inibitori PD-1, 2B4, CTLA-4, LAG-3, Tim-3, correlati con il fenotipo di linfocita T exhausted e valutando  l' espressione di CD37, marker di sopravvivenza e attivazione linfocita T. 
2. I linfociti T helper 17:  i linfociti T helper 17 e il linfociti T CD4⁺ producono l' interleuchina 17 in modo tale da guidare la risposta immunitaria antitumorale  reclutando cellule immunitari all'interno della massa tumorale (linfociti T CD4⁺, CCR6⁺,CD161⁺ e la produzione di interleuchina 17)
3. I linfociti T regolatori:  le cellule T reg ed la sottopopolazione di linfociti T CD4⁺ CD25⁺ sono capaci di sopprimere la risposta immunitaria con la produzione di interleuchine 10 e TGFβ. Differenti sottopopolazioni di T reg verranno valutate seguendo l' espressione dei marker FOXP3  e CD45RA ( T reg  dormienti: CD45RA⁺FOXP3^low; T reg attivate: CD45RA^-FOXP3^high; T reg  non soppressori: CD45RA^-FOXP3^low) (Miyara M, Immunity 2009).
4. Le cellule Natural Killer: le NK verranno valutate tramite la loro espressione dei marker CD3 e CD56, il loro status di attivazione e la loro abilità citotossica verranno monitorate tramite l' espressione di CD69, CD107a e del Granzyme B.
In pazienti selezionati, a causa del limitato campione di sangue, ulteriori valutazioni sperimentali saranno effettuate per valutare specifici parametri.

b. Riattivazione dei linfociti T dall' exhaustion in vitro. Al fine di investigare se il blocco di PD-1 ripristina la proliferazione dei linfociti T esauriti in vitro, i lifociti T immunoselezionati verranno contrassegnati  tramite CFSE e messi in coltura per 4 giorni  sia con che senza anticorpi monoclonali anti-PD1 in presenza o  di anticorpi anti-CD3 o di anticorpi anti-CD28 o di PHA. La capacità proliferativa dei linfociti T sarà analizzata tramite citometria a flusso. I risultati di queste analisi effettuate sulle PBMC a differenti tempi dalla dose iniziale possono dare indicazioni su possibili indicatori di re-treatment/re-challange.

c. Ricerca dei linfociti T CD8⁺ tumore specifici (determinazione dell' immunità pre- esistente ed indotta). Venti pazienti HLA-A2⁺ affetti da melanoma o tumore del polmone verranno monitorati per la ricerca dei linfociti T CD8⁺  prima e dopo la fine del trattamento. La presenza di linfociti T CD8⁺  antigene specifici circolanti sarà analizzata tramite citometria a flusso utilizzando il sistema Dextramers (Immudex) per mostrare epitopi provenienti da 6 tipi differenti di antigeni melanoma associati (MART-1, NY-ESO-1, MAGE-A3, Tyrosinase, gp100 e MAGE-A1) e da 3 diversi antigeni cancro del testicolo associati (NY-ESO-1, MAGE-A3 and MAGE-A1). La presenza di una risposta specifica anti tumorale ai canonici antigeni tumore associati è importante per progettare protocolli che includano strategie di vaccinazione combinate con  ICI.

d. Gene cancer immunoprofiling. Le PBMC provenienti da selezionati pazienti highly e no responder, con alta e bassa tossicità al trattamento, rispettivamente, saranno analizzate tramite il sistema Nanostring. L' nCounter Pan Cancer Immune Profiling Panel verrà utilizzato come un pannello di gene expression per valutare la risposta immunitaria circolante (popolazioni di cellule immunitarie, antigeni tumorali, citochine, geni di blockade chechpointi, ecc...).

e. Analisi dei campioni di siero. Il siero verrà analizzato per evidenziare la presenza di citochine/chemochine rilevanti durante la risposta immunitaria antitumorale/la progressione tumorale e per evidenziare la presenza di molecole rilasciate dalle cellule durante la morte cellulare immunogenica (ATP e HMGB1). Le citochine e chemochine analizzate sono: citochine rilasciate dai linfociti Th1 e Th2 (IFN-γ, IL-12 (p40/p70), IL-15, IL-17, IL-2, IL-7, IP-10, IL-13, IL-5, IL-4), citochine proinfiammatorie (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-1RA, IL-2R, IL-8, CRP, IL-17, IFN-α), citochine immunosoppressive (TGF-β1, IL-10, PGE2), chemochine (CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL2/MCP-1, CXCL9/MIG, CCL11/Eotaxin).  Queste molecole verranno analizzate usando il sistema xMAP serum assay secondo le indicazioni del produttore (BioSource International). L' ATP e la HMGB1 sono molecole rilasciate nel siero dalle cellule tumorali durante la morte cellulare immunogenica. La presenza di queste molecole sarà saggiata tramite test ELISA (Biocompare).

f. Tessuto tumorale. Le analisi istopatologiche di routine verranno effettuate in ciascun centro dall' Unità di Patologia di riferimento per la struttura ospedaliera. Campioni di tessuto conservati in paraffina saranno resi disponibili per ulteriori caratterizzazioni. Sezioni di tessuto saranno revisionate seguendo i specifici criteri di classificazione e il sistema di staging AJCC. Al fine di valutare il microambiente tumorale, singole e multiple colorazioni verranno effettuate con questi marker: CD8, CD3, NKp46, PD-L1, Foxp3, IDO e TIM-3. Le curve di Kaplan-Meier  verranno utilizzate per visualizzare differenze nella disease-free, nella disease- specific e nella overall survival per i pazienti di tutti i gruppi straficati in base alla diversa espressione di marker e la significatività verrà stimata tramite un' analisi univariata con l' uso del test di ranghi logaritmici.

Se disponibile, un tessuto tumorale recente (soprattutto per il melanoma) verrà analizzato per valutare:

• le cellule infiltranti il tumore: il tessuto tumorale recente verrò dissociato meccanicamente ed enzimaticamente dopo la resezione chirurgica per ottenere le cellule infiltranti il tumore. La sospensione cellulare verrà successivamente arricchita tramite Ficoll centrifugation e analizzata per valutare la presenza di  linfociti T CD4⁺ , linfociti T CD8⁺,  sottopopolazioni di T helper 17, T reg, cellule NK, e di Macrofagi tumore associati (CD163⁺,ILT3⁺,CD14⁺) tramite citometria a flusso.

Gene expression Immune Profiling:  l' analisi dell' espressione genica verrà effettuata sui campioni fissati in formalina ed incluso in paraffina tramite sistema nCounter del Nanostring.

 

NUMEROSITA' CAMPIONARIA

Considerando l’obiettivo primario dello studio e In accordo ai risultati evidenziati nei precedenti studi sulla riduzione dello stress attraverso l’impiego della medicina narrativa, sarà sufficiente un campione di 100 pazienti  per ottenere un HR = 0.60 con un two-sided-α=5%, ed un errore β=10%.

 

 

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